Главная


online

Рецепторы Т-лимфоцитов

Первый вопрос, неизбежно возникающий при изучении экспрессируемых Т-лимфоцитами рецепторов для антигена, заключается в следующем: а существуют ли эти рецепторы на самом деле как физические структуры? Иммунологи уже давно считают, что наличие специфической иммунологической памяти у Т-лимфоцитов свидетельствует о способности Т-клеток экспрессировать специфические клеточные поверхностные рецепторы антигена. И действительно, многое из того, что нам теперь известно о функциональной специфичности Т-клеток, было получено в результате исследований, посвященных именно этому вопросу. Однако идентифицировать молекулы, выполняющие данную специфическую по отношению к антигену функцию, до сих пор не удалось. В основе имеющейся у нас информации о Т-клеточных рецепторах лежат данные, полученные в опытах, имеющих весьма косвенное отношение к специфичности ответа Т-лимфоцитов, а не при прямом выделении рецепторов или антигенсвязывающих молекул, находящихся в поверхности этих клеток. Более того, по крайней мере некоторые из выделенных молекул отличаются по своим антигенсвязывающим свойствам от клеток, в которых эти молекулы синтезируются. В результате в настоящее время вопрос о молекулярной и генетической характеристике рецепторов Т-лимфоцитов остается открытым из-за отсутствия необходимой информации об общей структуре и локализации молекул, участвующих в связывании с антигеном.

Вторая проблема, связанная с первой, — это необходимость доказать, что данная выделенная молекула действительно является рецептором. В основе используемых сейчас химических способов изучения мембранных молекул Т-клеток лежит их выделение с помощью антител, влияющих на функции, специфические по отношению к антигену. Однако гораздо труднее оказалось продемонстрировать, что молекулы, выделенные таким образом, на самом деле выполняют в клетке функцию рецепторов. Результаты, получаемые при работе с выделенными из Т-клеток антигенсвязывающими молекулами, часто лишь запутывают вопрос, поскольку остается неясным, из какой же именно клетки или клеток выделены рассматриваемые молекулы.

Это подводит нас к третьей проблеме, связанной с очень большой гетерогенностью Т-лимфоцитов. Хотя с функциональной гетерогенностью Т-клеток в течение последних 10 лет сталкиваются в каждой лаборатории, исследующей данную проблему, тем не менее, все еще часто говорят о Т-клеточном рецепторе вообще, подразумевая однородность Т-клеток. Можно утверждать, что антигенсвязывающие рецепторы различных классов Т-лимфоцитов строятся из разных молекул. Поэтому перед тем, как начать изучение рецепторов какой- либо определенной популяции Т-клеток, необходимо тщательно очистить эти клетки и охарактеризовать их. Представляется маловероятным, что рецепторы разных классов Т-лимфоцитов окажутся достаточно сходными, чтобы модель функционирования Т-клеточного рецептора одного типа можно было применить к рецепторам всех Т-клеток Все это крайне осложняет анализ литературных данных, поскольку большинство работ посвящено исследованию либо антигенсвязывающих молекул, принадлежащих Т-клеткам отдельных популяций неизвестного функционального типа, либо определению функциональной специфичности смешанных Т-клеточных популяций. Однако ситуация оказывается не совсем безнадежной, так как некоторую полезную информацию можно извлечь и из ранних источников, если соотнести с ними более поздние результаты.

Наконец, при изучении Т-клеточных рецепторов мы сталкиваемся с некоторыми трудноразрешимыми генетическими проблемами. Пример антигенсвязывающих рецепторов В-клеток всегда вызывает удивление — как по организации генов иммуноглобулинов, так и по их перестройкам, благодаря которым в конце концов образуются молекулы рецепторов и антител. Продуцируемые Т-клетками антигенсвязывающие молекулы резко отличаются от обычных иммуноглобулинов: создается впечатление, что в некоторых случаях, по-видимому, в одной полипептидной цепи присутствуют участки, информация о которых имеется в двух разных хромосомах. Возможно ли это? Трудно дать окончательный ответ. Обнаруженные факты позволяют надеяться, что молекулярно-генетический анализ Т-клеточных рецепторов расскажет нам многое не только о самих рецепторах и кодирующих их генах, но также и о механизмах перестроек, характерных для других систем эукариотических генов. Поэтому совершенно очевидно, что революция в молекулярной биологии, связанная с возможностью клонирования генов, должна значительно расширить представления о крайне запутанных процессах образования Т-клеточных рецепторов. При этом, по-видимому, окажется необходимым использование моноклональных антител, клонированных Т-клеток и клонированных фрагментов нуклеиновых кислот. В настоящей главе мы попытаемся лишь в общих чертах обрисовать рассматриваемую проблему, которая еще далека от полного разрешения. Мы обсудим все, что известно о восприимчивости Т-клеток к антигену, а также приведем неполный список Т-клеточных популяций и опишем их специфичность по отношению к антигенам. Кроме того, мы рассмотрим связывание антигена Т-клетками и приведем список специфических серологических свойств, связанных с Т-клеточными рецепторами, и известных генов, кодирующих данные рецепторы. Затем мы представим данные по химической характеристике антигенсвязывающих молекул из Т-клеток. На основе этой информации в настоящее время сформулированы различные модели функционирования Т-клеточных рецепторов. Мы обсудим эти модели и приведем веские аргументы за и против них, оставив разрешение имеющихся противоречий на будущее. Различным аспектам данной проблемы посвящены подробные обзоры.